近日，我院药剂学科孙进科研团队在化学领域国际权威期刊J. Am. Chem. Soc.(IF:14.4)发表了碳原子间隔的“串联型”双二硫键桥连同二聚体前药纳米组装体的最新研究进展，题目为：”Carbon-spaced tandem-disulfide bond bridge design addresses limitations of homodimer prodrug nanoassemblies: Enhancing both stability and activatability”。
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氧化还原反应性同源二聚体前药（HPs）由两个相同的药物分子组成，它们通过氧化还原反应化学键桥连，可以在水性介质中自发聚集成纳米组装体，而不需要辅助载体。与脂质体和胶束等载体依赖性药物递送系统相比，氧化还原反应性同源二聚体前药纳米组装体（RHPNs）结合了前药和纳米技术的优点，具有超高的载药量（超过60%），避免了载体相关的毒性。此外，氧化还原反应化学桥连可以由肿瘤特异性微环境中的氧化还原物质触发，从而实现选择性药物释放。
二硫键因其高氧化还原响应性而被广泛应用于智能药物递送系统的设计中。此外，二面角接近90°的二硫键会引入“结构缺陷”，从而防止前药分子过度聚集，促进RHPNs的形成。先前的研究表明，二硫键在化学键中相对于酯键的位置显著影响RHPNs的组装能力和药物释放效率。关于组装能力，二硫键和酯键之间的距离越远，疏水性越强，有效地保持了组装稳定性。关于药物释放效率，二硫键和酯键之间的距离越近，越有利于酯键的水解，从而加速药物释放。对组装能力和药物释放效率的相反影响使得构建能够同时实现稳定组装和快速释放的RHPNs成为一项巨大挑战。
为了解决稳定性与药物快速释放之间的矛盾，我们首先设计了具有两个碳原子间隔的碳原子间隔双二硫键(CSDD)化学桥连，并选择紫杉醇(PTX)作为代表性模型药物构建了CSDD桥连的RHPNs (CSDD-RHPNs)(方案1)。在CSDD中，两个二硫键位于酯键的α-位置，与γ-位置单二硫键桥接同源二聚体前药(SD-HP)保持相同的化学键长;旨在提高药物释放速度和组装稳定性。以α-和γ-位置单二硫键桥接RHPNs (SD-RHPNs)为对照，从组装稳定性、药物释放动力学和细胞毒性等方面评价了CSDD-RHPNs的性能。
初步实验表明，CSDD化学桥连可显著增强RHPNs的组装能力和药物释放性能，特别是在组装稳定性、还原反应性和选择性毒性方面。鉴于CSDD-RHPNs在探索性实验中表现出的优异性质，我们进一步设计了带有4个和6个碳原子间隔的CSDD-RHPNs，以研究化学桥连对RHPNs性能的潜在影响。有趣的是，与SD-RHPNs相比，这些CSDD-RHPNs具有出色的组装能力、安全性和延长的循环时间。此外，结果表明，具有两个碳原子间隔的CSDD-RHPNs由于其快速的药物释放效率和良好的组装稳定性而表现出最佳的抗肿瘤效果。本研究首次在RHPNs的设计中引入CSDD化学桥连，同时提高了RHPNs的组装稳定性和药物释放率。这为化学桥连选择提供了一种新的策略，并为响应性化学桥连位置的影响提供了参考，为RHPNs的设计开辟了新的途径。
图：流程阐释
沈阳药科大学为本文唯一通讯单位，沈阳药科大学无涯创新学院孙进教授为本文通讯作者，沈阳药科大学无涯创新学院22级硕士研究生张浩为本文第一作者，师资博士后刘钿为本文共同第一作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c07312
