近日，药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）发表了我校制药工程学院程卯生教授课题组在抗耐药深部真菌感染药物研究领域的最新研究成果。论文题目为“Species-Selective Targeting of Fungal Hsp90: Design，Synthesis, and Evaluation of Novel 4,5-Diarylisoxazole Derivatives for the Combination Treatment of Azole-ResistantCandidiasis”。
侵袭性真菌感染是一类具有高发病率和死亡率的疾病。尽管真菌感染已对人类健康造成严重威胁，但目前临床治疗真菌感染的有效药物仍十分有限。由于抗菌药物种类较少且使用量大，真菌的耐药性问题也变得日趋严峻，目前尚无有效药物用以治疗。因此，抗真菌药物研究仍有巨大的探索空间，新靶点的药物及药物组合亟待发展，尤其对耐药性相关的靶标进行深入探索，具有重要的科学意义。其中，着眼于真菌应激反应，通过阻断相关信号通路传导以避免真菌耐药性的形成进行抗真菌药物的研究，已成为一个具有前景的方向。
Hsp90作为一类在真菌应激反应中重要的分子伴侣，与真菌耐药性的形成密切相关。课题组基于人与真菌Hsp90蛋白的序列差异，发现了选择性Hsp90抑制剂A17。A17与氟康唑联合使用后，不仅对于临床分离的耐药真菌显示出强效的抑制活性，同时具有强效的杀菌活性以及抑制真菌菌相转换的能力。SPR测试结果表明，A17与真菌Hsp90蛋白亲和力为140 nM，而对于人源Hsp90基本不结合，具有良好的种属选择性。此外，化合物A17还具有良好的类药性质，大鼠体内药效实验表明，A17与氟康唑联用后具有强效的抗耐药真菌活性。选择性Hsp90抑制剂A17的发现为克服真菌耐药性问题提供了新的研究思路。
我校药物化学专业2019级博士生殷文博为论文第一作者，制药工程学院赵冬梅教授为通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01991
