日前，药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）发表了我校制药工程学院王绍杰教授课题组在P2Y1/P2Y12双靶点抑制剂开发领域的最新研究成果，论文题目为“Switching a Xanthine Oxidase Inhibitor to a Dual-Target Antagonist of P2Y1and P2Y12as an Oral Antiplatelet Agent with a Wider Therapeutic Window in Rats than Ticagrelor”。
急性冠状动脉综合征是一种常见的血栓栓塞性疾病，严重威胁人类健康。血小板在血栓栓塞性疾病中发挥重要作用，ADP与血小板细胞膜上的两种G蛋白偶联受体P2Y1和P2Y12结合，然后进一步激活血小板上的糖蛋白受体IIb/IIIa，并导致持续的血小板聚集和血栓生长。目前，临床上广泛应用的抗血小板药物为P2Y12受体抑制剂，例如氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛等，展示了较强的抗血栓效果，然而它们均起效较慢，并且具有较高的出血风险，限制了其广泛应用。P2Y1受体作为治疗血栓性疾病的新型靶点，其抑制剂具有较好的抗血栓效果和较低的出血风险。目前，P2Y1受体抑制剂还未有上市药物报道。因此，有必要开发P2Y1抑制剂或P2Y1/P2Y12双靶点抑制剂，可能会展现更低的出血风险。
课题组前期开发的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂WSJ-557，在其动物体内评价过程中，意外发现其具有明显的抗血小板作用。课题组进而以WSJ-557作为先导化合物，对其进行了结构优化得到了2-苯基-1H-咪唑类衍生物。其中，化合物24w和25w均具有较好的体外ADP诱导的抗血小板活性。药动学评价显示，大鼠口服化合物24w或25w后起效快，其Tmax分别为0.46和0.167h。体内药效学研究表明，化合物24w口服剂量10mg/kg下与替格瑞洛抗血栓药效相当，且出血风险显著降低，其出血时长和出血重量分别降低了3.54和9.73倍。结果表明，化合物24w具有更宽的治疗窗，安全性更高，可以作为治疗动脉血栓形成及相关疾病的潜在候选药物。
我校药物化学专业博士生雷玉和张冰为论文共同第一作者，制药工程学院王绍杰教授和生命科学与生物制药学院牟艳华副教授为共同通讯作者。
文章链接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01524
