近日，药学学科权威顶级期刊《Acta Pharmaceutica Sinica B 》(IF=11.413)在线发表了我校制药工程学院陈国良教授团队在神经病理性疼痛治疗药物领域最新研究成果，文章题目为《 Structure-guided discovery of potent and oral soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of neuropathic pain》。(https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.09.018)
神经病理性疼痛是由病原微生物、缺血、外伤刺激、代谢性疾病、药物毒性等多种因素引起的躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接导致的顽固性疼痛，可导致患者焦虑、抑郁甚至自杀，严重危害患者身体健康和生活质量。目前，神经病理性疼痛的治疗药物主要有阿片类镇痛药、抗癫痫药和抗抑郁药等，这些药物均表现出多种不良反应，如阿片类药物会导致成瘾性、呼吸抑制、耐受等；抗癫痫药物的不良反应有嗜睡、头晕等。在疼痛的发生过程中，炎性细胞因子起着非常重要的作用，因此，调控炎性细胞因子和趋化因子的产生，有可能成为治疗神经病理性疼痛新的方法。
花生四烯酸的CYP450代谢途径可以将多种不饱和脂肪酸氧化成相应的环氧脂肪酸( EpFAs)。EpFAs可以通过多种直接和间接的机制来控制疼痛和炎症，如激活核受体、减少内质网应激、稳定线粒体功能障碍以及阻断或逆转内皮细胞功能障碍。EpFAs可被可溶性环氧化物水解酶(Soluble epoxide hydrolase, sEH)迅速水解为相应的二醇产物。sEH抑制剂可以稳定EpFAs，为疼痛和炎症相关疾病的治疗提供了新的策略。
以课题组前期发现的化合物B401为先导化合物，经过基于结构的合理药物设计和优化得到了系列美金刚脲类化合物，其中化合物A20对sEH的IC50为0.06 nM，且表现出中等的血浆蛋白结合率(88.6%)和较好的体外代谢稳定性。A20的口服生物利用度为28.6%，达峰时间为35 min，半衰期5.2 h。急性毒性试验表明，A20具有良好的耐受性，小鼠在6.0 g/kg的口服剂量下没有表现出任何不良反应。镇痛实验显示，A20以剂量依赖性方式减轻坐骨神经分支选择性损伤所致的大鼠的神经病理性疼痛且起效快、镇痛效果维持时间长，优于加巴喷丁和(±)-EC-5026（EC5026已获得美国FDA突破性疗法地位批准进入临床试验）。口服给药A20显著减轻了大鼠的疼痛并改善了大鼠的健康状况，表明化合物A20很有希望成为治疗神经性疼痛的候选药物。
我校制药工程学院2018级博士生杜芳瑜为第一作者(现为北京大学深圳研究院博士后)，陈国良教授与我校药学院刘中博讲师为本文的共同通讯作者。
文章链接：
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.09.018
附图：
图1.(A)A20与sEH蛋白在活性腔中的模拟对接(PDB code: 3WKE)；(B)A20缓解坐骨神经分支选择性损伤大鼠的神经病理性疼痛。
